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Investigadores/as Institucionales

Vidal-Torres, AlbaAutor o Coautor

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8 de julio de 2021
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Artículo
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EST64454: a Highly Soluble sigma(1) Receptor Antagonist Clinical Candidate for Pain Management

Publicado en: Journal Of Medicinal Chemistry. 63 (23): 14979-14988 - 2020-12-10 63(23), DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01575

Autores:

Luis Diaz, Jose; Garcia, Monica; Torrens, Antoni; Maria Caamano, Ana; Enjo, Juan; Sicre, Cristina; Lorente, Adriana; Port, Adriana; Montero, Ana; Yeste, Sandra; Alvarez, Ines; Martin, Miquel; Maldonado, Rafael; de laPuente, Beatriz; Vidal-Torres, Alba; Miguel Cendan, Cruz; Miguel Vela, Jose; Almansa, Carmen
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Afiliaciones

ESTEVE Pharmaceut, Barcelona 08038, Spain - Autor o Coautor
Galchimia SA, O Pino 15823, A Coruna, Spain - Autor o Coautor
Univ Granada, Fac Med, Dept Pharmacol, Granada 18016, Spain - Autor o Coautor
Univ Pompeu Fabra, Fac Ciencies Salut & Vida, Lab Neuropharmacol, Barcelona 08003, Spain - Autor o Coautor
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Resumen

The synthesis and pharmacological activity of a new series of pyrazoles that led to the identification of 1-(4-(2-((1-(3,4-difluorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl)methoxy)ethyl)piperazin-1-yl)ethanone (9k, EST64454) as a sigma(1) receptor (sigma R-1) antagonist clinical candidate for the treatment of pain are reported. The compound 9k is easily obtained through a five-step synthesis suitable for the production scale and shows an outstanding aqueous solubility, which together with its high permeability in Caco-2 cells will allow its classification as a BCS class I compound. It also shows high metabolic stability in all species, linked to an adequate pharmacokinetic profile in rodents, and antinociceptive properties in the capsaicin and partial sciatic nerve ligation models in mice.
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Palabras clave

1 [2 [[1 (3,4 dichlorophenyl) 5 methyl 1h pyrazol 3 yl]methoxy]ethyl]piperazine1 [4 [2 [[1 (3,4 difluorophenyl) 1h pyrazol 3 yl]methoxy]ethyl]piperazin 1 yl]ethanone1 [4 [3 [[1 (3,4 dichlorophenyl) 5 methyl 1h pyrazol 3 yl]methoxy]propyl]piperazin 1 yl]ethanone4 [2 [[1 (3,4 dichlorophenyl) 5 methyl 1h pyrazol 3 yl]methoxy]ethyl]morpholine4 [3 [1 (3,4 dichlorophenyl) 5 methyl 1h pyrazol 3 yl]propyl]morpholineAnalgesiaAnalgesic activityAnalgesic agentAnalgesicsAnimalAnimal cellAnimal experimentAnimal modelAnimal tissueAnimalsArea under the curveArticleBinding affinityBiological evaluationCaco-2 cell lineCaco-2 cellsCapsaicinCarcinogenicityCell membrane permeabilityChemical structureCloningControlled studyDrug bioavailabilityDrug clearanceDrug selectivityDrug solubilityDrug stabilityDrug synthesisE 52862EmbryoEst 64454Est64454ExpressionGuidelinesHalf life timeHumanHuman cellHumansIc50IdentificationIn vitro studyIn vivo studyLigandsMaleMaximum concentrationMaximum plasma concentrationMechanical hyperalgesiaMetabolic stabilityMiceMolecular structureMouseNonhumanOpiate antagonistPainPartial sciatic nerve ligation injuryPiperazine derivativePiperazinesPlasma clearancePotassium channel hergPyrazole derivativePyrazolesRadioassayRatRats, wistarReceptors, sigmaSeriesSigma 1 opiate receptorSigma opiate receptorSigma-1 receptorSolubilityStructure activity relationStructure-activity relationshipSynthesisUnclassified drugVolume of distribution at steady-stateWistar rat

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista Journal Of Medicinal Chemistry debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2020, se encontraba en la posición 3/62, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Chemistry, Medicinal. Destacable, igualmente, el hecho de que la Revista está posicionada por encima del Percentil 90.

Independientemente del impacto esperado determinado por el canal de difusión, es importante destacar el impacto real observado de la propia aportación.

Según las diferentes agencias de indexación, el número de citas acumuladas por esta publicación hasta la fecha 2025-12-31:

  • WoS: 14
  • Scopus: 12
  • Europe PMC: 8
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Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2025-12-31:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 19.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 20 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 7.
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 9 (Altmetric).
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Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Este trabajo se ha realizado con colaboración internacional, concretamente con investigadores de: Granada.

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Reconocimientos ligados al ítem

We thank Ma Magdalena Bordas, Raquel Enrech, Joan Andreu Morato, Monica Carro, Edmundo Ortega, Manel Merlos, Pilar Perez, Javier Burgueno, Marta Pujol, Enrique Hernandez, Javier Farre, Eva Ayet, Raquel Fernandez-Reinoso, Maria Teresa Serafini, Carmen Segales, Alicia Pardo, Daniel Zamanillo, and Lucia Romero for their expert contribution to analytical, in vitro, and in vivo studies and Carlos Perez and Eduardo Villarroel for their contribution to compound management. This work was a part of activities in R&D Projects IDI-20110577 and IDI-20130942 supported by the Spanish Ministerio de Economia y Competitividad (MINECO), through the Centro para el Desarrollo Tecnologico Industrial (CDTI), cofinanced by the European Union through the European Regional Development Fund (ERDF; Fondo Europeo de Desarrollo Regional, FEDER).
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